Figure 1 : Exemple de calcul limite d’une fabrication OSD (tous les chiffres sont fournis par l’auteur).

Cet article a été initialement publié dans le numéro 6 / 2025 de la revue Pharmind.
Disponible ici avec l’autorisation de l’éditeur.

Résumé

Une validation efficace du nettoyage est un élément essentiel pour une inspection réglementaire réussie dans l’industrie pharmaceutique. Développer et maintenir un programme de validation du nettoyage qui réponde à toutes les exigences réglementaires est un défi permanent. Un programme solide comprend des stratégies pour le développement des procédés de nettoyage, l'échelonnement de gamme, le regroupement des équipements, la formation des opérateurs, les méthodes analytiques et l’échantillonnage analytique, ainsi que les critères d’acceptation et la définition des limites pour la validation du nettoyage. Cet article s’intéresse à la préparation nécessaire pour transférer les activités de validation du nettoyage sur une plateforme numérique. Le traitement numérique des données présente plusieurs avantages et l’auteur souhaite en montrer certains des aspects clés en tenant compte de la transformation numérique dans la fabrication pharmaceutique. Au-delà de cela, l’objectif de la transformation numérique pourrait être d’accélérer la prise de décision quant à la possibilité d’implanter de nouvelles formulations sur site, ou de déterminer si elles représentent un nouveau cas le plus défavorable. Cet aspect sera également abordé.

Introduction

Au sein de l’industrie pharmaceutique, il y a eu un nombre important d’articles et de publications liés à la numérisation au cours des dernières années. Celui-ci se penche sur les discussions en cours autour de la numérisation et se concentre sur les aspects spécifiques liés aux processus de nettoyage, à leur documentation ainsi qu’à leur optimisation.

L’objectif est de cartographier les avantages potentiels et de souligner les avantages obtenus lors de la transition des systèmes traditionnels sous format papier vers un environnement où ces processus sont pris en charge par des solutions numériques validées.

À travers cet article, l’auteur souhaite attirer l'attention sur la prédominance des protocoles manuels et papier au sein de l’industrie pharmaceutique. Très souvent, il y a un manque de dialogue entre les parties prenantes concernées et les équipes interfonctionnelles concernant la numérisation de ces processus. Lors des échanges, on constate que de nombreux professionnels de l’industrie pharmaceutique considèrent encore que les processus sur support papier sont efficaces et suffisants en l’état. L’auteur espère qu’à la lecture de cet article, les avantages de la numérisation dans le nettoyage apparaîtront comme une évidence.

Notes pour la documentation papier

La validation du nettoyage est un aspect important de l’assurance qualité dans la fabrication de produits pharmaceutiques. Il est crucial pour garantir que le matériel de fabrication est correctement nettoyé afin d'éviter toute contamination croisée entre les produits, susceptible d'affecter la sécurité des patients, l’intégrité des produits et son efficacité.

Pour initier un projet de validation du nettoyage dans l’industrie pharmaceutique afin de valider un procédé de nettoyage, un ensemble d’activités fondamentales doit être entrepris. Ces tâches impliquent souvent des calculs, des tableaux et des analyses de données telles que la planification du projet, le calcul de la surface totale en contact avec le produit, le calcul des limites de transfert maximal en toute sécurité (MSC), les activités de segmentation et l’identification du produit le plus difficile à traiter.

Pour ces activités, les outils numériques validés peuvent constituer une amélioration significative en matière d’intégrité des données. L’auteur illustre cette affirmation à l’aide d’un exemple de tableau utilisé pour le calcul des limites MSC dans une fabrication de doses solides orales (OSD) (fig. 1).

La figure 1 est un exemple de la façon dont le MSC pourrait être évalué en utilisant différentes méthodes de calcul des limites de transfert acceptables, y compris les limites d’exposition basées sur la santé mentionnées dans l’annexe UE 15¹.

Les questions directement liées à ces types de tableaux peuvent être les suivantes :

1. La source des données est-elle connue ?
2. Qui a saisi les données ?
3. Les données sont-elles approuvées par les experts métier (SME) concernés ?
4. Quand et par qui a été effectuée la dernière modification des données ?
5. Existe-t-il une procédure pour lancer des flux de travail lorsque les chiffres ou les calculs doivent être mis à jour dans le tableau ?
6. Comment l’entreprise s’assure-t-elle que tous les collaborateurs concernés travaillent avec la dernière version du tableau ?

Pour répondre efficacement à ces défis, différentes approches ont été observées. Dans le contexte des systèmes papier, la tâche la plus chronophage est généralement le flux de travail d’approbation des documents. C'est une procédure souvent longue et lente qui consiste à imprimer le document et à le faire circuler parmi les parties prenantes concernées pour qu’elles les signent.

Les étapes suivantes du processus de gestion des documents comprennent le stockage de la copie papier physique dans une salle d’archives, ainsi qu’une version numérisée dans un emplacement numérique, tel qu’un site SharePoint. Ces mesures présentent toutefois de multiples difficultés, en particulier lorsque le contenu d’un document doit être mis à jour, par exemple lors de l’introduction d’un nouveau produit. Les employés doivent alors vérifier qu’ils travaillent avec la bonne version du document en comparant la copie papier archivée, la copie numérisée et le fichier électronique le plus récent.

Pour pallier ces pratiques très inefficaces et sujettes aux erreurs, les entreprises peuvent se tourner vers des alternatives telles que les fichiers protégés par mot de passe ou les systèmes de gestion électronique de documents (GED). Grâce à ces systèmes, les documents validés et approuvés sont stockés et rendus accessibles de manière plus rationalisée et sécurisée.

Figure 2 : Tableau de données de référence d’un outil numérique de validation du nettoyage.

La numérisation dans la validation - Identification du cas le plus défavorable

La mise en œuvre d’un outil numérique validé permet de répondre à différentes préoccupations associées aux processus traditionnels de documentation papier. Voici quelques façons dont un système numérique peut améliorer l’efficacité et la conformité :

1. Génération de documents : le système permet de créer des profils d’utilisateurs spécifiques avec différents niveaux d’accès, tels que l’auteur, le relecteur et le validateur. Ainsi, seules des personnes désignées, identifiées par l’organisation, peuvent accéder aux documents et effectuer les tâches requises, ce qui permet de maintenir le contrôle et l’intégrité tout au long du cycle de vie des documents.
2. Modification de l’historique : chaque utilisateur se connectant au système à l’aide de ses identifiants propres, toutes les actions effectuées sur un document particulier peuvent être tracées immédiatement. Cette fonctionnalité permet de savoir qui a apporté les modifications, quand elles ont été effectuées et les raisons de ces modifications, afin d’assurer une traçabilité complète et d’améliorer la conformité aux bonnes pratiques de documentation (BPD).

Par exemple, lors du calcul du MSC, la première étape d’une solution logicielle numérique validée consiste à saisir les données dites de référence (fig. 2) dans le système. Cela permet de s'appuyer sur une base exacte dès le départ, facilitant les étapes suivantes et garantissant la cohérence tout au long du processus, tout en intégrant une gestion des changements en cas de modifications nécessaires.

La figure 2 fournit une liste des données de référence nécessaires à la réalisation de l’évaluation du MSC. La portée et le niveau de détail des données de référence sont essentiels dans la stratégie employée pour déterminer la limite de transfert sécuritaire, qui est identique à la méthode manuelle de tabulation précédemment évoquée. Cependant, l’utilisation de données de référence dans des logiciels validés offre clairement certains avantages.

L’un des principaux avantages des logiciels validés est que les utilisateurs ne peuvent pas ajouter ou supprimer des paramètres au hasard simplement parce qu’ils semblent pertinents pour un produit particulier. Ce niveau de contrôle signifie qu’un ensemble minimal de données, les données de référence, doit être saisi et autorisé par des personnes désignées. Cette exigence garantit la cohérence, car le calcul du transfert sécurisé est toujours effectué à l’aide du même ensemble de données pour tous les produits et équipements.

Lors de ses échanges avec les professionnels de l’assurance qualité, l’auteur a constaté qu'il était important pour eux de disposer de directives claires concernant les données de référence requises. Dans le contexte actuel, les éléments qui doivent être évalués n'étant pas du tout clairement identifiés, les parties prenantes ont souvent tendance à inclure trop de données, potentiellement inutiles. Cet examen supplémentaire peut entraîner des délais supplémentaires pour effectuer l’évaluation à l’aide des méthodes manuelles traditionnelles. À l’inverse, dans un environnement logiciel numérique, il existe des instructions claires sur les paramètres à évaluer, ce qui peut accélérer la réalisation de chaque évaluation.

À l’aide des données de référence et de la logique intégrée au logiciel pour calculer le MSC, le système numérique identifie systématiquement les limites en utilisant exactement les mêmes données et fondements de calcul. Par conséquent, le logiciel peut déterminer la limite MSC pour chaque équipement, et ce résultat peut être facilement affiché dans l’interface logicielle décrivant la limite acceptable de surface (SAL, fig. 3).

L’utilisation d’outils numériques pour les activités de validation du nettoyage, comme l’identification des limites maximales de sécurité, montre les avantages potentiels de la transition d’un système au format papier vers une approche numérique. L’un des principaux avantages est une meilleure conformité, facilitée par un journal d’historique en temps réel où toutes les actions peuvent être facilement retracées. Cela garantit que les données peuvent toujours être reliées à un utilisateur, lisibles, actualisées, originales et exactes (ALCOA). En tirant parti de ces avantages numériques, les entreprises peuvent atteindre un niveau plus élevé d’intégrité des données et d’efficacité des procédés, améliorant ainsi l’assurance qualité de leurs procédures de validation du nettoyage.

Figure 3 : SAL identifié par un logiciel numérique.

Sur la fiche papier (fig. 4), on peut voir les champs que les opérateurs doivent remplir à la main. En plus de noter la température et l’humidité, l’opérateur est également tenu de noter l’heure de contrôle de l’appareil de mesure, ainsi que ses initiales et la date. Les champs de température et d’humidité sont surlignés en orange car il s’agit des informations essentielles requises. Les champs surlignés en bleu, quant à eux, sont là pour confirmer quand et qui a effectué ce compte-renu.

Si ce processus était réalisé à l’aide d’un logiciel numérique validé, l’opérateur devrait d’abord se connecter au système avec ses identifiants uniques. En accédant à son emploi du temps quotidien, la tâche de lecture de l’humidité et de la température serait répertoriée. L’opérateur lirait les mesures du capteur et les saisirait directement dans le système, qui capturerait et stockerait automatiquement la date et les détails de l'opérateur.

Alors que la fiche papier est généralement classée et archivée, sauf en cas de détection de données hors spécifications (OOS), les outils numériques offrent des fonctionnalités améliorées. Ils fournissent une visualisation claire des tendances des températures (fig. 5), potentiellement sur différentes saisons, offrant des informations sur la cohérence de ces valeurs.

Si l’on compare la fiche papier remplie (fig. 4) avec l’évaluation graphique de l’outil numérique (fig. 5), il est évident que l’évaluation graphique présente des avantages significatifs. Sur l’évaluation graphique, on peut facilement répondre aux questons suivantes :

1. Quelles sont les limites supérieure et inférieure ?
2. Quelle est la position des données par rapport aux limites ?
3. Peut-on observer une tendance ?

L’identification des détails ci-dessus vous permet de beaucoup mieux comprendre les données.

Figure 5 : Graphique pour surveiller la température dans la salle de stockage à l’aide d’un outil numérique.

Vérification continue du procédé de nettoyage

L’utilisation d’un tel outil numérique permet non seulement de rationaliser la saisie des données, mais aussi de faciliter l’évaluation statistique des données au fil du temps. Cela peut même permettre d’ajuster la fréquence des contrôles, ce qui pourrait réduire la charge de travail des opérateurs.

En plus d’une meilleure compréhension du procédé, l’évaluation statistique de la capabilité du processus (Cpu, fig. 6) peut être utilisée dans une approche de validation du nettoyage fondée sur le risque, afin de déterminer le niveau d’effort, de formalisation et de documentation requis². » Les documents de référence actuels, tels que la norme ASTM E3106-22 pour le développement et la validation de procédés de nettoyage basés sur la science et sur les risques (Standard Guide for Science-Based and Risk-Based Cleaning Process Development and Validation³), soulignent qu’il est recommandé que les procédés de nettoyage utilisent des technologies pour mesurer, contrôler et enregistrer les variables d’entrée/sortie de nettoyage critiques afin de détecter les défaillances critiques et de garantir une performance des procédés fiable et cohérent. En outre, il est également recommandé d’évaluer statistiquement les données générées par ces approches Des modèles peuvent être élaborés et les cycles ultérieurs peuvent être comparés à ces modèles pour déterminer si le nettoyage est équivalent au modèle ou utilisés pour la libération en temps réel de l’équipement (voir les sections 9.4.5.1 et 9.4.5.2 de l’ASTM 3106-22).

Ces démarches ne sont pas possibles avec la documentation traditionnelle sur papier ou les registres manuels. Dans ce cas, cela ne peut être réalisé qu'au moyen d'efforts supplémentaires en transférant manuellement les données dans un système numérique.

Figure 6 : Profil de température d’un nettoyage, y compris la capacité du processus via une solution logicielle digitale.

Numérisation des fiches dans les salles de fabrication

En plus de la documentation associée aux surfaces en contact avec les produits de nettoyage et aux activités de validation du nettoyage, il existe d’autres actions liées à l’hygiène dans les environnements de fabrication qui nécessitent une documentation complète. Le nettoyage des salles de fabrication en est un exemple. À l’heure actuelle, pour documenter l’endroit ou la pièce où le nettoyage doit être effectué, on utilise des fiches ou des registres comme celui de la figure 7.

La figure 7 montre comment les activités de nettoyage, qui sont énumérées sur le côté gauche de la figure 7, sont enregistrées par les initiales et la signature de l’opérateur qui les a effectuées. Cependant, cette approche ne permet pas de saisir des détails essentiels tels que la durée de la tâche de nettoyage ou l’heure exacte à laquelle elle a été effectuée, comme en témoigne leur absence sur la figure 7. Comme il s’agit d’une fiche papier, il n’est accessible que dans la salle de fabrication spécifique où le nettoyage a lieu. Par conséquent, l’examen de cette fiche nécessite une présence physique sur place.

Figure 7 : Documentation du nettoyage d’une salle de fabrication (activités mensuelles).

La figure 7 représente un document qui est révisé mensuellement par la personne responsable. En cas de détection d'une non-conformité détectée, une enquête est déclenchée. Cependant, s'il s'écoule trop de temps entre la survenue de l’événement et sa découverte, le personnel pourrait avoir des difficultés à se souvenir des détails de l’incident, y compris ce qui s’est passé, quand cela s’est produit et pourquoi. Aussi, le processus d'enquête pourrait être entravé.

La mise en œuvre d’une solution logicielle digitale pour les activités de nettoyage des salles de fabrication (fig. 8) peut améliorer le suivi de l’état actuel des salles, en indiquant si elles sont propres, sales ou en cours de nettoyage. Elle facilite également le suivi du temps requis pour effectuer une tâche de nettoyage. L’utilisation d’un outil numérique permet d’avoir une vision claire de toutes les activités exécutées, ce qui améliore la supervision et l’identification rapide de tout problème.

Abandonner les processus sous format papier, tels que la validation du nettoyage et les activités de registre dont l’auteur a déjà parlé, au profit d’un outil logiciel numérique peut considérablement rationaliser les opérations.

L'adoption de solutions numériques peuvent permettre d'éliminer les activités chonophages suivantes :

1. Préparer manuellement le document, y compris les mises à jour des dates et d’autres détails pertinents.
2. Imprimer le document ; cela présente également un avantage en termes de durabilité, car cela réduit l’utilisation de papier.
3. Modifier manuellement le document imprimé, si nécessaire, ce qui peut nécessiter une écriture manuscrite supplémentaire.
4. Distribuer physiquement le document imprimé à l’endroit où il est requis.
5. Remplir manuellement les fiches papier, les registres ou les instructions.
6. Rassembler les documents complétés pour les examiner et les archiver ultérieurement.
7. Faire examiner les documents par la personne responsable.
8. Archiver le document physique, qui comprend le classement et la gestion de l’espace de stockage.
9. Localiser le document lors d’inspections ou d’audits, un processus qui peut prendre du temps et s’avérer difficile si les dossiers sont nombreux.

Il est intérressant de noter que l’auteur a constaté qu’un site de fabrication pharmaceutique d’environ 500 employés imprime plus de 170 000 feuilles de papier chaque année. Avec toutes les étapes de manutention mentionnées ci-dessus, cela équivaut à environ 3 équivalents temps plein (ETP) dédiés uniquement à la gestion de ces impressions.

Figure 8 : Présentation des activités de nettoyage dans un local de fabrication à l’aide d’un outil numérique.

La numérisation favorise l’optimisation

Dans cet article, l’auteur a présenté plusieurs cas de transition d’une documentation papier vers un outil numérique. Tous ces exemples montrent qu'un outil numérique fournira des données en temps réel au lieu d'analyses de données différées dans le temps. De plus, le processus est mieux compris avec un outil numérique, car vous êtes en mesure d’examiner et d’évaluer les données de manière plus appropriée (même en utilisant une évaluation statistique et des modèles). Grâce à ce processus amélioré, il est possible d’identifier les possibilités d’optimisation, et souvent aussi de les évaluer beaucoup plus facilement. Si vous envisagez d’utiliser l’intelligence artificielle (IA) dans les opérations pharmaceutiques, la numérisation qui se produit aujourd’hui est certainement la première étape pour obtenir le flux de données de ces nouvelles technologies.

Conclusion

Cet article explore le potentiel de l’utilisation d’un outil logiciel numérique validé pour gérer un large éventail d’activités, de la validation du nettoyage, comme l’identification de la limite maximale de sécurité, au contrôle de l’hygiène environnementale et même aux tâches de tenue de registre habituelles. L’avantage le plus important de l’utilisation d’un outil numérique est le contrôle de qualité amélioré qu’il offre, car toutes les données sont facilement accessibles à tout moment. La mise en place d’un logiciel numérique validé permet d’évaluer les données à l’aide d’outils statistiques ou d’autres méthodes. De cette façon, toutes les activités du site sont sous contrôle, préservant ainsi à la fois la sécurité des patients et la qualité des produits pharmaceutiques.

Références

1. EudraLex - Volume 4 - Directives pour des bonnes pratiques de fabrication - Annexe 15 Qualification et validation, mars 2025. health.ec.europa.eu/document/download/7c6c5b3c-4902-46eab7ab- 7608682fb68d_en ?filename=2015-10_annex15.pdf
2. Walsh A, et coll. La matrice de Shirokizawa : déterminer le niveau d’effort, la formalisation et la documentation dans la validation du nettoyage. 11 décembre 2019. www.pharmaceuticalonline.com/doc/the-shirokizawamatrix- Déterminer-le-niveau-de-documentation-de-formalisation-dans-la-validation-du-nettoyage-0001
3. ASTM International, 2022. Guide standard E3106-22 pour le développement et la validation des procédés de nettoyage basés sur la science et les risques. ASTM E3106, West Conshohocken, Pennsylvanie (États-Unis). store.astm.org/ e3106-22.html

Les liens ont été consultés pour la dernière fois le 12 mars 2025.